?南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授課題組在抗腦膠質(zhì)瘤藥物化學研究方面獲新進展。他們發(fā)現(xiàn)了一類化合物，有望成為新的抗多形性膠質(zhì)母細胞瘤藥物先導化合物——小白菊內(nèi)酯二聚體。日前，該研究進展發(fā)表在美國化學會藥物化學領域國際期刊《藥物化學》上。

多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是常見的惡性程度最高的腦腫瘤，且難治、易復發(fā)，復發(fā)后往往沒有標準療法。美國食品藥品管理局最近批準的治療GBM復發(fā)的藥物貝伐單抗，也沒有很好地延長中位生存期。因此，目前迫切需要研發(fā)更為有效、作用機制獨特的抗GBM治療藥物。

德國著名生物化學家、諾貝爾生理醫(yī)學獎獲得者奧托?瓦伯格發(fā)現(xiàn)：相較于正常成熟細胞，腫瘤細胞會以更高的效率、吸收更多的葡萄糖來產(chǎn)生能量，伴隨產(chǎn)生大量的乳酸，這種獲取能量的途徑被稱為瓦伯格效應。

研究人員介紹，丙酮酸激酶M2（PKM2）是參與瓦伯格效應的關鍵酶，并在GBM等多種腫瘤中高表達。PKM2的二聚體和四聚體之間存在一種動態(tài)平衡，二聚體PKM2主要存在于腫瘤細胞的細胞核中，在腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移中起關鍵作用。激活PKM2可誘導四聚體的形成，降低瓦伯格效應，同時減少二聚體PKM2的入核。因此，激活PKM2被認為是治療腫瘤的新型有效策略。

基于此策略，南開大學陳悅教授課題組研發(fā)的抗腦膠質(zhì)瘤新藥ACT001，已經(jīng)獲得美國二期臨床試驗批準。此次陳悅教授團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯對PKM2具有一定的激活活性，以此為原料設計合成了一系列小白菊內(nèi)酯二聚體，并研究它們對PKM2的激活作用、作用機制及其體內(nèi)外抗GBM活性。

圖為小白菊內(nèi)酯二聚體通過激活PKM2（丙酮酸激酶M2）抑制多形性膠質(zhì)母細胞瘤。

研究發(fā)現(xiàn)，以二乙二醇為接頭的二聚體是較好的PKM2激活劑，且化合物能顯著抑制一些GBM細胞的增殖和轉移，并誘導其凋亡。基于課題組前期研發(fā)的候選藥物ACT001的策略，將化合物轉化為其前藥化合物，化合物能顯著抑制異種移植GBM腫瘤的生長。

“我們發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)化合物可能成為新的抗GBM藥物先導化合物，課題組將在此基礎上進一步優(yōu)化，提高其成藥性，為進一步研發(fā)新型抗GBM藥物奠定基礎?！闭n題組成員張泉副教授說。